Los síndromes cromosómicos son el resultado de
mutaciones genéticas anómalas que se dan dentro de los cromosomas durante la
formación de los gametos o en las primeras divisiones del cigoto.
Teoría Cromosómica de la Herencia
Los
principios de la herencia,
descubiertos por Mendel, no lograron impactar a la comunidad científica
inmediatamente. De hecho, luego de presentar sus resultados, los científicos no
valoraron las enormes implicancias de su trabajo. Es más, su aporte fue
ignorado hasta 1900, cuando Hugo de Vries, Erich von Tschermak y Carl Correns
llegaron a resultados similares trabajando en diferentes problemas de manera
independiente. Estos tres científicos pusieron a prueba las hipótesis de Mendel
en distintos organismos y le dieron el crédito por haber sido el primero en
descubrir los principios de la asociación independiente de los alelos.
Estudios
posteriores permitieron establecer cierto paralelismo entre los principios
mendelianos y la conducta de los cromosomas durante la formación de los
gametos. Hasta ese entonces, se desconocía la función de los cromosomas, estos
habían sido descritos simplemente como cuerpos en forma de bastón que se
encontraban de a pares en las células y que se separaban en la gametogénesis.
Por otra parte, en los gametos se observaba que los cromosomas no se
encontraban de a pares, y su cantidad correspondía a la mitad de los presentes
en las células somáticas.
Así,
con el reconocimiento del trabajo de Mendel, se iniciaba una nueva etapa de la
genética, disciplina que a principios del siglo XX se reconoce como una rama
importante de la biología. En esta nueva fase, los genetistas intentaron
establecer sobre qué bases materiales se plantearon los principios mendelianos
pues Mendel había hablado de factores de la herencia y de alelos como formas
alternativas de dichos factores, que hoy conocemos como genes, pero se
ignoraban las estructuras y los procesos biológicos a nivel celular que
permitían explicar el primer y segundo principio de la herencia.
Hoy
sabemos que los principios mendelianos se explican, en gran medida, por la
organización del material genético y las características de los procesos de
formación de gametos y de la fecundación. Evidencia que permitió enunciar la teoría cromosómica de la herencia,
cuya propuesta se inicia a principios del siglo XX, y corresponde a un conjunto
de hechos establecidos que determinan la relación entre los principios
mendelianos y los cromosomas. Esta teoría explica cómo se organizan los genes
en los cromosomas y cómo estas estructuras se comportan en la formación de los
gametos.
Los
Cromosomas contienen Genes
Uno
de los postulados de la teoría cromosómica de la herencia -formulada de manera
independiente por Theodor Boveri
y Walter Sutton en 1902-
establece que los genes se encuentran en los cromosomas. Esta teoría no fue
inmediatamente aceptada por la comunidad científica, lo que solo sucedió luego
de que el genetista Thomas Morgan
aportara nuevas evidencias a partir de sus trabajos con la mosca Drosophila
melanogaster. Morgan demostró que un par de cromosomas, los cromosomas
sexuales, determinan el sexo de la descendencia, y con esto evidenció que hay
una relación entre los cromosomas y el fenotipo, por lo tanto, los genes
deberían encontrarse en los cromosomas. De esta manera, Morgan describió los
cromosomas como "ensamblajes" de genes.
Actualmente,
la teoría cromosómica de la herencia es un hecho incuestionable, es decir,
Boveri, Sutton y Morgan tenían la razón: a lo largo de cada cromosoma existen
cientos o miles de genes. Sin embargo, también se sabe que no todo el material
genético que constituye un cromosoma contiene genes.
Como
sabes, cada gen presenta variantes, llamadas alelos. En un mismo cromosoma, un
gen se ubica en un lugar definido y constante, a menos que ocurra una mutación.
Al lugar que ocupa un gen en un cromosoma se le denomina locus. Por lo tanto, como en nuestras
células somáticas presentamos dos copias de cada cromosoma, un gen específico
se ubica en el mismo locus en la pareja de cromosomas, o cromosomas homólogos.
Esta pareja se caracteriza por ser similares tanto en forma como en el conjunto
de genes, de los cuales los cromosomas son portadores.
Los
Cromosomas se Recombinan
La
recombinación genética es el
proceso mediante el cual se intercambian segmentos de ADN o ARN de dos
organismos, dando como resultado la formación de nuevas combinaciones génicas a
partir de la información hereditaria ya existente, contribuyendo así a aumentar
la variabilidad del material genético.
En
los organismos con reproducción sexual, la recombinación genética ocurre
durante la meiosis en diferentes procesos. El primero de ellos es conocido como
entrecruzamiento o crossing-over y se lleva a cabo en la
profase de la primera división meiótica. Durante esta etapa, los cromosomas
homólogos se encuentran apareados formando una estructura denominada tétrada, y gracias a un conjunto de
proteínas de andamiaje (complejo sinaptonémico), se conectan físicamente en
determinados puntos. Cuando se observan al microscopio óptico, estos puntos son
denominados quiasmas. En cada uno
de estos puntos, las cromáticas no hermanas de un mismo par cromosómico
intercambian los alelos de un mismo locus; en otras palabras, intercambian las
variantes de un mismo gen. Por lo tanto, los cromosomas que finalmente llegan a
un gameto luego de la meiosis, y que llevan esta nueva combinación de alelos,
diferirán ligeramente de los cromosomas que estaban presentes en la célula
original.
El
siguiente mecanismo de recombinación genética se denomina permutación cromosómica, y ocurre en
el transcurso de la metafase de la primera meiosis, etapa en la que cada cromática
de los pares homólogos se distribuye azarosamente en las células hijas. Esto da
origen a distintas posibilidades de distribución cromosómica en las células
resultantes, traduciéndose finalmente en la producción de gametos con
información genética diferente. La permutación está íntimamente ligada al
fenómeno de asociación independiente (segundo postulado de Mendel) y permite
evidenciar la separación de cada par de cromosomas homólogos y su comportamiento
independiente durante el proceso de meiosis.
Los
mecanismos de entrecruzamiento y permutación conducen al aumento de la
variabilidad ya existente, permitiendo que los gametos de un individuo
contengan distintas combinaciones de genes que darán origen a cigotos de
composición genética diferente a la de sus progenitores. De esta manera, la
recombinación genética aumenta la diversidad de genotipos en la población, lo
que resulta fundamental para aumentar la probabilidad de adaptación de los organismos
a diversos ambientes.
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Si
consideramos dos genes de un heterocigoto estos originarán un total de cuatro
combinaciones en los gametos. Con tres genes se obtienen ocho y con cuatro
genes dieciséis gametos diferentes. En términos generales se obtienen   gametos distintos siendo  el número de genes
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Las
anomalías cromosómicas
Las anomalías cromosómicas pueden observarse
mediante el microscopio electrónico y son más fáciles de identificar que las mutaciones
debidas a alteraciones en la secuencia de nucleótidos de un gen, descritas ya
anteriormente.
Distinción
entre las variaciones en el número de cromosomas y las variaciones en las
formas de los cromosomas
Se
distingue entre variaciones en el número de cromosomas
y variaciones en la forma de los mismos: se habla de monosomía para indicar,
por ejemplo, la falta de uno de los dos cromosomas del par, mientras que
trisomía significa que se ha añadido un ejemplar de cromosomas al par, etc.
Variación
en el número de cromosomas
En las células somáticas hay un mecanismo que inactiva a todos los cromosomas X
menos uno, la ganancia o pérdida de un cromosoma sexual en genoma diploide
altera el fenotipo normal, dando lugar a los síndromes de Klinefelter o de
Turner, respectivamente.
Tal variación cromosómica se origina como un error aleatorio durante la
producción de gametos. La no disyunción es el fallo de los cromosomas o de las
cromatidas en separarse y desplazarse a los polos opuestos en la meiosis.
Cuando esto ocurre se desbarata la distribución normal de los cromosomas en los
gametos. El cromosoma afectado puede dar lugar a gametos anormales con dos
miembros o con ninguno. La fecundación de estos con un gameto haploide normal
da lugar a zigotos con tres miembros (trisomía) o con solo uno (monosomía) de
este cromosoma. La no disyunción da lugar a una serie de situaciones haploides
autosómicas en la especie humana y en otros organismos.
Origen de las anomalías
en la estructura de los cromosomas
Las anomalías en la estructura de los cromosomas tienen su origen en la ruptura
de los propios cromosomas: cuando un cromosoma se escinde y el fragmento sin
centrómero se pierde, se produce una deleción en el cromosoma; si el fragmento
se inserta en otro cromosoma, provoca una traslocación, o bien, si se reinserta
en el propio cromosoma del que se ha escindido y adquiere una polaridad
opuesta, aparece lo que se llama una inversión.
Duplicación causada por
crossing over
Otra alteración consiste en la duplicación causada por un crossing over
(sobre cruzamiento) desigual en el que se intercambian segmentos no homólogos
de las dos cromátidas. Numerosas anomalías cromosómicas resultan incompatibles
con la supervivencia del individuo e impiden el desarrollo del feto en el útero
materno, provocando el aborto.
En cambio, otras anomalías permiten la vida uterina y el desarrollo del feto;
el individuo puede nacer, aunque con graves deficiencias, tanto físicas como
mentales.
Por regla general, la forma y el número de los cromosomas constituyen una de
las características constantes propias tanto del individuo como de la especie,
sea ésta cual sea.
Dado que los cromosomas están localizados en los genes, cualquier alteración
del cariograma se traduce en una mutación,
es decir, en una modificación hereditaria capaz de determinar profundas
transformaciones tanto en el aspecto como en la fisiología del individuo.
Síndromes
causados por anomalías cromosómicas
Las enfermedades producidas por anomalías cromosómicas no son enfermedades
hereditarias propiamente dichas, puesto que afectan a individuos cuyos padres
poseen células somáticas con una dotación cromosómica normal; son solamente a
sus células germinales, que dan origen a los gametos, las que experimentan
anomalías en sus cromosomas.
Síndrome de Down
El síndrome de Down se debe a la trisomía del cromosoma 21, que da origen a una
deficiencia mental grave y a malformaciones de diversos tipos, como son la
forma oblicua de las hendiduras palpebrales y el aplastamiento del perfil y del
occipucio (características que recuerdan la fisonomía de algunos pueblos
asiáticos). La frecuencia del síndrome de Down en Occidente es de 1 caso por
cada 600-700 nacimientos, pero se incrementa considerablemente a medida que
aumenta la edad de la madre. De hecho, para mujeres de edad comprendidas entre
los 20 y los 25 años, la frecuencia con que dan a luz hijos afectados de
síndrome de Down es de 1 por cada 1600 nacimientos; para mujeres entre los 30 y
los 35 años, esta frecuencia se duplica, y llega a alcanzar el valor de 1 por
cada 50 nacimientos para las mayores de 45 años. La duración de la vida de
estos individuos es inferior a la normal.
Síndrome de Edwars
El síndrome de Edwars se debe a la trisomía del cromosoma 18 y se caracteriza
por la presencia de malformaciones casi en todos los órganos; su incidencia es
de 1 por cada 10.000 nacimientos aproximadamente y los afectados viven, por término
medio, alrededor de seis meses.
Síndrome
de Turner
El síndrome de Turner está provocado por la presencia de un único cromosoma X
en el par de cromosomas sexuales; el cariotipo es XO y se trata de la única
clase de monosomía compatible con la raza humana. Los individuos afectados por
este síndrome son mujeres estériles, sin ovarios y con un desarrollo limitado
de los caracteres sexuales secundarios. Otras características son la baja
estatura, las mandíbulas anormales y el tórax en forma de escudo; por lo
general, no presentan retraso mental. La incidencia es de un caso por cada
5.000 nacimientos.
El síndrome de Turner o Monosomía X es una enfermedad genética caracterizada
por presencia de un solo 'cromosoma X'. La falta de cromosoma Y determina el
sexo femenino de todos los individuos afectados, y la ausencia de todo o parte
del segundo cromosoma X determina la falta de desarrollo de los caracteres
sexuales primarios y secundarios. Esto confiere a las mujeres que padecen el
síndrome de Turner un aspecto infantil e infertilidad de por vida.
Síndrome
de Klinefelter o 47 XXY
El síndrome de Klinefelter tiene generalmente por causa la trisomía del
cromosoma X, pero está también asociado con otros cariotipos, como son los
XXYY, XXXY, XXXXY. Los afectados son varones estériles con tendencia a
presentar características femeninas: testículos y próstata están poco
desarrollados, el vello corporal es escaso y presentan pechos abultados. La
frecuencia media de este síndrome es de un caso por cada 500 nacimientos.
El
síndrome de Klinefelter se considera la anomalía gonosómica más común en los
humanos. Los afectados presentan un cromosoma “X” supernumerario lo que conduce
a fallo testicular primario con infertilidad e hipoandrogenismo. A pesar de la
relativa frecuencia del padecimiento en recién nacidos vivos, se estima que la
mitad de los productos 47, XXY se abortan de manera espontánea.
·
Este síndrome se debe a una anomalía cromosómica que
consiste en la existencia de dos cromosomas XX de más y un cromosoma Y. Afecta
a los hombres y le ocasiona hipogonadismo,
es decir los testículos no funcionan correctamente, lo que da lugar a diversas
malformaciones y problemas metabólicos.
Este
tipo de aneuploidías en los cromosomas sexuales suelen ser relativamente
frecuentes.
Normalmente,
en la mitad de las ocasiones se debe a la meiosis I paterna, y el resto de
ocasiones a la meiosis tipo II materna
Síndrome
de X frágil
El Sindrome de X frágil,
es un trastorno genético que se debe a la mutación de un gen, el cual se
inactiva y no puede realizar la función de sintetizar esta proteína.
A
pesar de ser uno de los trastornos hereditarios más frecuentes, es bastante
desconocido para la población en general, con lo que su diagnóstico suele ser
erróneo y tardío.
Normalmente
afecta a los varones, ya que en las mujeres al tener dos cromosomas X, el
segundo las protege.
Síndrome
de Cri Du chat
El
síndrome de Cri du Chat, conocido también por
el síndrome del maullido de gato, es uno de los desórdenes cromosómicos
producido por una elución al final del brazo corto del cromosoma
5.
Afecta
a uno de cada 20.000-50.000 recién nacidos y se caracteriza por el llanto que
suelen tener estos bebés, asemejándose al maullido de un gato, de ahí su
nombre.
Normalmente,
la mayoría de estos casos no son heredados, sino que es durante la formación de
las células reproductivas cuando se pierde material genético.
Síndrome
de Wolf Hirschhorn
El
Síndrome de Wolf Hirschhorn, también llamado
síndrome de Deleción Mono cromosómica Dillan 4 p, se caracteriza por una
afectación multisistémica, dando lugar a graves trastornos mentales y del
crecimiento.
Buena
parte de los afectados fallecen durante la fase prenatal o neonatal, pero
algunos con una afectación moderada puede llegar superar el año de vida.
Síndrome
de Robinow
El
Síndrome de
Robinow es un trastorno genético extremadamente
raro que se caracteriza por enanismo y malformaciones óseas.
Se
han identificado dos tipos de síndrome de Robinow, que se distinguen por la
gravedad de sus signos y síntomas y por los patrones de herencia: la forma
autosómica recesiva y la forma autosómica dominante.
La
herencia recesiva autosómica significa, que ambas copias del gen en cada célula
deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres
de un sujeto que padezca esta enfermedad del tipo recesivo, tienen una copia
del gen mutado pero estos no muestran ningún tipo de signos o síntomas de la
enfermedad.
En
cambio, la herencia autosómica dominante significa que, una copia del gen
alterado en cada célula, es suficiente para expresar la alteración.
Síndrome
del doble Y, XYY
El
Síndrome del doble
Y, o
comúnmente llamado el síndrome del superhombre, es una enfermedad genética
causada por un exceso cromosómico.
Como
puedes observar al tratarse de un alteración en el cromosoma Y, sólo afecta a
los varones.
Aun
siendo debido a una anomalía en los cromosomas sexuales, no es una enfermedad
grave, ya que no posee alteraciones ni en los órganos sexuales ni problemas en
la pubertad.
Síndrome
de Prader WILLY
El Síndrome De
Prader Willy, es un trastorno congénito no hereditario
y poco común. En aquellas personas que padecen SPW se produce una pérdida o
inactivación de los genes de la región 15q11-q13 del brazo largo del cromosoma
15 heredado del padre.
Entre
los síntomas tenemos hipotonía muscular
y problemas para la alimentación en su primera etapa (hiperfagia y obesidad) a
partir de los dos años con rasgos físicos un tanto peculiares.
Síndrome
de Pallister Killian
El Síndrome de
Pallister Killian, este síndrome tiene lugar debido a la
anómala presencia de un cromosoma 12 extra en algunas células del organismo,
dando lugar a diversas anomalías muscoloesqueléticas en cuello, extremidades,
columna vertebral, etc.
Síndrome
de Waadenburg
El
Sindrome de
Waaedenburg, es una enfermedad del tipo autosómico
dominante con distintas manifestaciones oculares y sistémicas.
Se
considera un síndrome auditivo-pigmentario, caracterizado por alteraciones en
la pigmentación del pelo, cambios en la coloración del iris y pérdida sensorial
de la audición de moderada a grave.
Síndrome
de William
Esta
patología, se caracteriza por alteraciones faciales atípicas, problemas
cardiovasculares, retraso cognitivo, problemas de aprendizaje, etc.
Las
causas de los síndromes cromosómicos: las anomalías cromosómicas
Como
conocerás, la mayoría de las especies tenemos dos copias de cada cromosoma, una
por cada progenitor, así que cuando esté resulta alterado, nos encontramos
con diversas anomalías tanto en el número como en la estructura.
Alteraciones
en el número de cromosomas
Todas
nuestras células son diploides, lo que significa que el número de cromosomas es
par. La diploidia supone que por cada cromosoma que existe hay otro igual, por
tanto tenemos dos copias de cada gen, cada uno en su lugar correspondiente de
cada cromosoma. Al formar un embrión, cada uno de los miembros aporta un
cromosoma, bien X para el sexo femenino o bien Y para el sexo masculino.
Lo
importante cuando hay una reproducción, es que cada miembro de la pareja aporta
un gameto haploide, por lo que a partir de cada célula reproductora o gameto de
cada uno, se formaría el cigoto, que volvería de nuevo a ser una célula
diploide (46 cromosomas).
Poliploidías
Cuando
el número de cromosomas de una célula o de todas es múltiplo exacto del número
haploide normal (23), se dice que esa célula son euploides, es decir tiene 46
cromosomas.
Actualmente
gracias a las distintas técnicas que existen de tinción de células, podemos
contar el número de cromosomas exactos que hay, y si por alguno motivo el
número de cromosomas de una célula o de todas las células es múltiplo exacto
del número haploide y distinto del número diploide normal, hablamos de poliploideas.
Si
el número de copias de cada cromosoma son tres, se llamaria triploidia, si es
de cuatro, tetraploidia. etc.
Una
de las causas de la triploidia puede ser que haya sido fecundado un óvulo por
dos espermatozoides. Evidentemente no es viable en el ser humano, ya que la
mayoría termina en abortos.
Aneuploidías
Las
aneuploidías suelen sucederse porque en el proceso de división meiótica, una
pareja de cromosomas no se separa, por tanto el gameto o células sexuales
haploides tendrán un cromosoma de más y por tanto quedaría repetido.
Monosomía
Una
monosomía se produce cuando el gameto no recibe el cromosoma
correspondiente, es decir, no tiene su homólogo. Esto deriva por tanto en
que el número total de cromosomas sea de 45 en vez de 46
El
único caso de monosomía viable es el Sindrome de Turner. Lo sufre una mujer de
cada 3000 nacidas, lo que viene a ser una prueba de que el cromosoma X es
imprescindible para el crecimiento normal.
Trisomías
El
tipo de aneuploidia más frecuente en la especie humana es la llamada trisomía.
De entre todas, la de los cromosomas sexuales y la del cromosoma 21, son
las más compatibles con la vida.
Existen
tres trisomías de los cromosomas sexuales que van acompañadas de fenotipos prácticamente normales:
la 47XXX, la 47XXY o (síndrome de Klinefelter) y la 47XYY. El primer fenotipo
es femenino y los otros dos serian masculino.
Otras
alteraciones que se dan en los cromosomas sexuales son: 48XXXX, Y 48XXYY, etc.
Una de las trisomías más conocidas es Sindrome de Down en el par 21.
Las
demás no son viables para el ser humano, ya que los niños que nacen vivos,
suelen morir a los pocos años de vida, como es en el caso de la trisomía
del cromosoma 13 o Síndrome de Patau y la del 18.
Por
otra parte, también pueden aparecer diversos síndromes causados por un
alteración en la estructura de los cromosomas.
Alteraciones
estructurales de los cromosomas
En
algunas ocasiones, los cromosomas pierden o ganan material genético (ADN), lo
que supone una modificación estructural del cromosoma.
Podemos
hablar de deleción cuando se pierde un trozo del cromosoma
y este desaparece del cariotipo (ejemplo, síndrome del maullido de gato) .
Pero
si ese trozo no se pierde, sino que se une a otro cromosoma, estaríamos ante
una traslocación.
En
la medida en que no haya pérdida o ganancia de material genético, se considera
las traslocaciones como reordenaciones genéticas equilibradas. Las más
importantes son las recíprocas y las robertsonianas.
Una traslocacion recíproca: no es más que un
intercambio de material genético.
La translocación robertsoniana:
consiste en la unión por el centrómero de los brazos largos de dos cromosomas
acrocéntricos con pérdida de los brazos cortos, así al fusionarse los dos cromosomas,
en el cariotipo aparece tan solo como uno.
Un
dato importante es que se ha comprobado que el síndrome de Down no presenta
trisomía del par 21, sino que en términos de cromosomas son normales, ya que
estos tienen 46. Parece ser por tanto que esto se produce debido a este
tipo de traslocacion robertsoniana 14-21.
Por
otro lado, llamamos inversión si ese trozo de cromosoma permanece donde estaba
pero orientado en sentido contrario.
Si
el área que queda invertida contiene el centrómero, se dice que la inversión es
pericéntrica. Si la inversión se sitúa fuera del centrómero se dice que la
inversión es para céntrica.
Por
último tendríamos la duplicación, que sucede cuando un trozo de ADN de un
cromosoma, se copia o se replica dos veces.
Como
podrás comprobar los síndromes cromosómicos pueden deberse tanto a factores
hereditarios (anomalía cromosómica que es transmitida por uno de los padres a
pesar de que éste no esté afectado) como por causas desconocidas, ya que al
producirse de manera aleatoria no se puede identificar cuáles son los factores
de riesgo, para poder prevenirlos.
