Los síndromes cromosómicos son el resultado de mutaciones genéticas anómalas que se dan dentro de los cromosomas durante la formación de los gametos o en las primeras divisiones del cigoto.

Teoría Cromosómica de la Herencia

Los principios de la herencia, descubiertos por Mendel, no lograron impactar a la comunidad científica inmediatamente. De hecho, luego de presentar sus resultados, los científicos no valoraron las enormes implicancias de su trabajo. Es más, su aporte fue ignorado hasta 1900, cuando Hugo de Vries, Erich von Tschermak y Carl Correns llegaron a resultados similares trabajando en diferentes problemas de manera independiente. Estos tres científicos pusieron a prueba las hipótesis de Mendel en distintos organismos y le dieron el crédito por haber sido el primero en descubrir los principios de la asociación independiente de los alelos.

Estudios posteriores permitieron establecer cierto paralelismo entre los principios mendelianos y la conducta de los cromosomas durante la formación de los gametos. Hasta ese entonces, se desconocía la función de los cromosomas, estos habían sido descritos simplemente como cuerpos en forma de bastón que se encontraban de a pares en las células y que se separaban en la gametogénesis. Por otra parte, en los gametos se observaba que los cromosomas no se encontraban de a pares, y su cantidad correspondía a la mitad de los presentes en las células somáticas.

Así, con el reconocimiento del trabajo de Mendel, se iniciaba una nueva etapa de la genética, disciplina que a principios del siglo XX se reconoce como una rama importante de la biología. En esta nueva fase, los genetistas intentaron establecer sobre qué bases materiales se plantearon los principios mendelianos pues Mendel había hablado de factores de la herencia y de alelos como formas alternativas de dichos factores, que hoy conocemos como genes, pero se ignoraban las estructuras y los procesos biológicos a nivel celular que permitían explicar el primer y segundo principio de la herencia.

Hoy sabemos que los principios mendelianos se explican, en gran medida, por la organización del material genético y las características de los procesos de formación de gametos y de la fecundación. Evidencia que permitió enunciar la teoría cromosómica de la herencia, cuya propuesta se inicia a principios del siglo XX, y corresponde a un conjunto de hechos establecidos que determinan la relación entre los principios mendelianos y los cromosomas. Esta teoría explica cómo se organizan los genes en los cromosomas y cómo estas estructuras se comportan en la formación de los gametos.

Los Cromosomas contienen Genes

Uno de los postulados de la teoría cromosómica de la herencia -formulada de manera independiente por Theodor Boveri y Walter Sutton en 1902- establece que los genes se encuentran en los cromosomas. Esta teoría no fue inmediatamente aceptada por la comunidad científica, lo que solo sucedió luego de que el genetista Thomas Morgan aportara nuevas evidencias a partir de sus trabajos con la mosca Drosophila melanogaster. Morgan demostró que un par de cromosomas, los cromosomas sexuales, determinan el sexo de la descendencia, y con esto evidenció que hay una relación entre los cromosomas y el fenotipo, por lo tanto, los genes deberían encontrarse en los cromosomas. De esta manera, Morgan describió los cromosomas como "ensamblajes" de genes.

Actualmente, la teoría cromosómica de la herencia es un hecho incuestionable, es decir, Boveri, Sutton y Morgan tenían la razón: a lo largo de cada cromosoma existen cientos o miles de genes. Sin embargo, también se sabe que no todo el material genético que constituye un cromosoma contiene genes.

Como sabes, cada gen presenta variantes, llamadas alelos. En un mismo cromosoma, un gen se ubica en un lugar definido y constante, a menos que ocurra una mutación. Al lugar que ocupa un gen en un cromosoma se le denomina locus. Por lo tanto, como en nuestras células somáticas presentamos dos copias de cada cromosoma, un gen específico se ubica en el mismo locus en la pareja de cromosomas, o cromosomas homólogos. Esta pareja se caracteriza por ser similares tanto en forma como en el conjunto de genes, de los cuales los cromosomas son portadores.

Los Cromosomas se Recombinan

La recombinación genética es el proceso mediante el cual se intercambian segmentos de ADN o ARN de dos organismos, dando como resultado la formación de nuevas combinaciones génicas a partir de la información hereditaria ya existente, contribuyendo así a aumentar la variabilidad del material genético.

En los organismos con reproducción sexual, la recombinación genética ocurre durante la meiosis en diferentes procesos. El primero de ellos es conocido como entrecruzamiento o crossing-over y se lleva a cabo en la profase de la primera división meiótica. Durante esta etapa, los cromosomas homólogos se encuentran apareados formando una estructura denominada tétrada, y gracias a un conjunto de proteínas de andamiaje (complejo sinaptonémico), se conectan físicamente en determinados puntos. Cuando se observan al microscopio óptico, estos puntos son denominados quiasmas. En cada uno de estos puntos, las cromáticas no hermanas de un mismo par cromosómico intercambian los alelos de un mismo locus; en otras palabras, intercambian las variantes de un mismo gen. Por lo tanto, los cromosomas que finalmente llegan a un gameto luego de la meiosis, y que llevan esta nueva combinación de alelos, diferirán ligeramente de los cromosomas que estaban presentes en la célula original.

El siguiente mecanismo de recombinación genética se denomina permutación cromosómica, y ocurre en el transcurso de la metafase de la primera meiosis, etapa en la que cada cromática de los pares homólogos se distribuye azarosamente en las células hijas. Esto da origen a distintas posibilidades de distribución cromosómica en las células resultantes, traduciéndose finalmente en la producción de gametos con información genética diferente. La permutación está íntimamente ligada al fenómeno de asociación independiente (segundo postulado de Mendel) y permite evidenciar la separación de cada par de cromosomas homólogos y su comportamiento independiente durante el proceso de meiosis.

Los mecanismos de entrecruzamiento y permutación conducen al aumento de la variabilidad ya existente, permitiendo que los gametos de un individuo contengan distintas combinaciones de genes que darán origen a cigotos de composición genética diferente a la de sus progenitores. De esta manera, la recombinación genética aumenta la diversidad de genotipos en la población, lo que resulta fundamental para aumentar la probabilidad de adaptación de los organismos a diversos ambientes.

Si consideramos dos genes de un heterocigoto estos originarán un total de cuatro combinaciones en los gametos. Con tres genes se obtienen ocho y con cuatro genes dieciséis gametos diferentes. En términos generales se obtienen  gametos distintos siendo  el número de genes

Las anomalías cromosómicas

Las anomalías cromosómicas pueden observarse mediante el microscopio electrónico y son más fáciles de identificar que las mutaciones debidas a alteraciones en la secuencia de nucleótidos de un gen, descritas ya anteriormente.

Distinción entre las variaciones en el número de cromosomas y las variaciones en las formas de los cromosomas

Se distingue entre variaciones en el número de cromosomas y variaciones en la forma de los mismos: se habla de monosomía para indicar, por ejemplo, la falta de uno de los dos cromosomas del par, mientras que trisomía significa que se ha añadido un ejemplar de cromosomas al par, etc. 

Variación en el número de cromosomas

En las células somáticas hay un mecanismo que inactiva a todos los cromosomas X menos uno, la ganancia o pérdida de un cromosoma sexual en genoma diploide altera el fenotipo normal, dando lugar a los síndromes de Klinefelter o de Turner, respectivamente.

Tal variación cromosómica se origina como un error aleatorio durante la producción de gametos. La no disyunción es el fallo de los cromosomas o de las cromatidas en separarse y desplazarse a los polos opuestos en la meiosis. Cuando esto ocurre se desbarata la distribución normal de los cromosomas en los gametos. El cromosoma afectado puede dar lugar a gametos anormales con dos miembros o con ninguno. La fecundación de estos con un gameto haploide normal da lugar a zigotos con tres miembros (trisomía) o con solo uno (monosomía) de este cromosoma. La no disyunción da lugar a una serie de situaciones haploides autosómicas en la especie humana y en otros organismos.

 Origen de las anomalías en la estructura de los cromosomas

Las anomalías en la estructura de los cromosomas tienen su origen en la ruptura de los propios cromosomas: cuando un cromosoma se escinde y el fragmento sin centrómero se pierde, se produce una deleción en el cromosoma; si el fragmento se inserta en otro cromosoma, provoca una traslocación, o bien, si se reinserta en el propio cromosoma del que se ha escindido y adquiere una polaridad opuesta, aparece lo que se llama una inversión.

 Duplicación causada por crossing over

Otra alteración consiste en la duplicación causada por un crossing over (sobre cruzamiento) desigual en el que se intercambian segmentos no homólogos de las dos cromátidas. Numerosas anomalías cromosómicas resultan incompatibles con la supervivencia del individuo e impiden el desarrollo del feto en el útero materno, provocando el aborto.

En cambio, otras anomalías permiten la vida uterina y el desarrollo del feto; el individuo puede nacer, aunque con graves deficiencias, tanto físicas como mentales.

Por regla general, la forma y el número de los cromosomas constituyen una de las características constantes propias tanto del individuo como de la especie, sea ésta cual sea.

Dado que los cromosomas están localizados en los genes, cualquier alteración del cariograma se traduce en una mutación, es decir, en una modificación hereditaria capaz de determinar profundas transformaciones tanto en el aspecto como en la fisiología del individuo.

Síndromes causados por anomalías cromosómicas

Las enfermedades producidas por anomalías cromosómicas no son enfermedades hereditarias propiamente dichas, puesto que afectan a individuos cuyos padres poseen células somáticas con una dotación cromosómica normal; son solamente a sus células germinales, que dan origen a los gametos, las que experimentan anomalías en sus cromosomas.

 Síndrome de Down

 

El síndrome de Down se debe a la trisomía del cromosoma 21, que da origen a una deficiencia mental grave y a malformaciones de diversos tipos, como son la forma oblicua de las hendiduras palpebrales y el aplastamiento del perfil y del occipucio (características que recuerdan la fisonomía de algunos pueblos asiáticos). La frecuencia del síndrome de Down en Occidente es de 1 caso por cada 600-700 nacimientos, pero se incrementa considerablemente a medida que aumenta la edad de la madre. De hecho, para mujeres de edad comprendidas entre los 20 y los 25 años, la frecuencia con que dan a luz hijos afectados de síndrome de Down es de 1 por cada 1600 nacimientos; para mujeres entre los 30 y los 35 años, esta frecuencia se duplica, y llega a alcanzar el valor de 1 por cada 50 nacimientos para las mayores de 45 años. La duración de la vida de estos individuos es inferior a la normal.     

 Síndrome de Edwars

El síndrome de Edwars se debe a la trisomía del cromosoma 18 y se caracteriza por la presencia de malformaciones casi en todos los órganos; su incidencia es de 1 por cada 10.000 nacimientos aproximadamente y los afectados viven, por término medio, alrededor de seis meses.

Síndrome de Turner

El síndrome de Turner está provocado por la presencia de un único cromosoma X en el par de cromosomas sexuales; el cariotipo es XO y se trata de la única clase de monosomía compatible con la raza humana. Los individuos afectados por este síndrome son mujeres estériles, sin ovarios y con un desarrollo limitado de los caracteres sexuales secundarios. Otras características son la baja estatura, las mandíbulas anormales y el tórax en forma de escudo; por lo general, no presentan retraso mental. La incidencia es de un caso por cada 5.000 nacimientos.

El síndrome de Turner o Monosomía X es una enfermedad genética caracterizada por presencia de un solo 'cromosoma X'. La falta de cromosoma Y determina el sexo femenino de todos los individuos afectados, y la ausencia de todo o parte del segundo cromosoma X determina la falta de desarrollo de los caracteres sexuales primarios y secundarios. Esto confiere a las mujeres que padecen el síndrome de Turner un aspecto infantil e infertilidad de por vida.

Síndrome de Klinefelter o 47 XXY

El síndrome de Klinefelter tiene generalmente por causa la trisomía del cromosoma X, pero está también asociado con otros cariotipos, como son los XXYY, XXXY, XXXXY. Los afectados son varones estériles con tendencia a presentar características femeninas: testículos y próstata están poco desarrollados, el vello corporal es escaso y presentan pechos abultados. La frecuencia media de este síndrome es de un caso por cada 500 nacimientos.

El síndrome de Klinefelter se considera la anomalía gonosómica más común en los humanos. Los afectados presentan un cromosoma “X” supernumerario lo que conduce a fallo testicular primario con infertilidad e hipoandrogenismo. A pesar de la relativa frecuencia del padecimiento en recién nacidos vivos, se estima que la mitad de los productos 47, XXY se abortan de manera espontánea.

·         Este síndrome se debe a una anomalía cromosómica que consiste en la existencia de dos cromosomas XX de más y un cromosoma Y. Afecta a los hombres y le ocasiona hipogonadismo, es decir los testículos no funcionan correctamente, lo que da lugar a diversas malformaciones y problemas metabólicos.

Este tipo de aneuploidías en los cromosomas sexuales suelen ser relativamente frecuentes.

Normalmente, en la mitad de las ocasiones se debe a la meiosis I paterna, y el resto de ocasiones a la meiosis tipo II materna

 

Síndrome de X frágil

El Sindrome de X frágil, es un trastorno genético que se debe a la mutación de un gen, el cual se inactiva y no puede realizar la función de sintetizar esta proteína.

A pesar de ser uno de los trastornos hereditarios más frecuentes, es bastante desconocido para la población en general, con lo que su diagnóstico suele ser erróneo y tardío.

Normalmente afecta a los varones, ya que en las mujeres al tener dos cromosomas X, el segundo las protege.

Síndrome de Cri Du chat

El síndrome de Cri du Chat, conocido también por el síndrome del maullido de gato, es uno de los desórdenes cromosómicos producido por una elución al final del brazo corto del cromosoma 5.

Afecta a uno de cada 20.000-50.000 recién nacidos y se caracteriza por el llanto que suelen tener estos bebés, asemejándose al maullido de un gato, de ahí su nombre.

Normalmente, la mayoría de estos casos no son heredados, sino que es durante la formación de las células reproductivas cuando se pierde material genético.

Síndrome de Wolf Hirschhorn

El Síndrome de Wolf Hirschhorn, también llamado síndrome de Deleción Mono cromosómica Dillan 4 p, se caracteriza por una afectación multisistémica, dando lugar a graves trastornos mentales y del crecimiento.

Buena parte de los afectados fallecen durante la fase prenatal o neonatal, pero algunos con una afectación moderada puede llegar superar el año de vida.

Síndrome de Robinow

El Síndrome de Robinow  es un trastorno genético extremadamente raro que se caracteriza  por enanismo y malformaciones óseas.

Se han identificado dos tipos de síndrome de Robinow, que se distinguen por la gravedad de sus signos y síntomas y por los patrones de herencia: la forma autosómica recesiva y la forma autosómica dominante.

La herencia recesiva autosómica significa, que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un sujeto que padezca esta enfermedad del tipo recesivo, tienen una copia del gen mutado pero estos no muestran ningún tipo de signos o síntomas de la enfermedad.

En cambio, la herencia autosómica dominante significa que, una copia del gen alterado en cada célula, es suficiente para expresar la alteración.

Síndrome del doble Y, XYY

El Síndrome del doble Y, o comúnmente llamado el síndrome del superhombre, es una enfermedad genética causada por un exceso cromosómico.

Como puedes observar al tratarse de un alteración en el cromosoma Y, sólo afecta a los varones.

Aun siendo debido a una anomalía en los cromosomas sexuales, no es una enfermedad grave, ya que no posee alteraciones ni en los órganos sexuales ni problemas en la pubertad.

Síndrome de Prader WILLY

El Síndrome De Prader Willy, es un trastorno congénito no hereditario y poco común. En aquellas personas que padecen SPW se produce una pérdida o inactivación de los genes de la región 15q11-q13 del brazo largo del cromosoma 15 heredado del padre.

Entre los síntomas tenemos hipotonía muscular y problemas para la alimentación en su primera etapa (hiperfagia y obesidad) a partir de los dos años con rasgos físicos un tanto peculiares.       

Síndrome de Pallister Killian

 El Síndrome de Pallister Killian, este síndrome tiene lugar debido a la anómala presencia de un cromosoma 12 extra en algunas células del organismo, dando lugar a diversas anomalías muscoloesqueléticas en cuello, extremidades, columna vertebral, etc.   

Síndrome de Waadenburg

El  Sindrome de Waaedenburg, es una enfermedad del tipo autosómico dominante con distintas manifestaciones oculares y sistémicas.

Se considera un síndrome auditivo-pigmentario, caracterizado por alteraciones en la pigmentación del pelo, cambios en la coloración del iris y pérdida sensorial de la audición de moderada a grave.

Síndrome de William

El Síndrome William se caracteriza por la pérdida de material genético en el cromosoma 7, también llamado monosomía.

Esta patología, se caracteriza por alteraciones faciales atípicas, problemas cardiovasculares, retraso cognitivo, problemas de aprendizaje, etc. 

Las causas de los síndromes cromosómicos: las anomalías cromosómicas

Como conocerás, la mayoría de las especies tenemos dos copias de cada cromosoma, una por cada progenitor, así que cuando esté resulta alterado, nos encontramos con diversas anomalías tanto en el número como en la estructura.

Alteraciones en el número de cromosomas

Todas nuestras células son diploides, lo que significa que el número de cromosomas es par. La diploidia supone que por cada cromosoma que existe hay otro igual, por tanto tenemos dos copias de cada gen, cada uno en su lugar correspondiente de cada cromosoma. Al formar un embrión, cada uno de los miembros aporta un cromosoma, bien X para el sexo femenino o bien Y para el sexo masculino.

Lo importante cuando hay una reproducción, es que cada miembro de la pareja aporta un gameto haploide, por lo que a partir de cada célula reproductora o gameto de cada uno, se formaría el cigoto, que volvería de nuevo a ser una célula diploide (46 cromosomas).

Poliploidías

Cuando el número de cromosomas de una célula o de todas es múltiplo exacto del número haploide normal (23), se dice que esa célula son euploides, es decir tiene 46 cromosomas.

Actualmente gracias a las distintas técnicas que existen de tinción de células, podemos contar el número de cromosomas exactos que hay, y si por alguno motivo el número de cromosomas de una célula o de todas las células es múltiplo exacto del número haploide y distinto del número diploide normal, hablamos de poliploideas.

Si el número de copias de cada cromosoma son tres, se llamaria triploidia, si es de cuatro, tetraploidia. etc.

Una de las causas de la triploidia puede ser que haya sido fecundado un óvulo por dos espermatozoides. Evidentemente no es viable en el ser humano, ya que la mayoría termina en abortos.

 Aneuploidías

Las aneuploidías suelen sucederse porque en el proceso de división meiótica, una pareja de cromosomas no se separa, por tanto el gameto o células sexuales haploides tendrán un cromosoma de más y por tanto quedaría repetido.

Monosomía

Una monosomía se produce cuando el gameto  no recibe el cromosoma correspondiente, es decir, no tiene su homólogo. Esto deriva por tanto en que el número total de cromosomas sea de 45 en vez de 46

El único caso de monosomía viable es el Sindrome de Turner. Lo sufre una mujer de cada 3000 nacidas, lo que viene a ser una prueba de que el cromosoma X es imprescindible para el crecimiento normal.

Trisomías

El tipo de aneuploidia más frecuente en la especie humana es la llamada trisomía. De entre todas,  la de los cromosomas sexuales y la del cromosoma 21, son las más compatibles con la vida.

Existen tres trisomías de los cromosomas sexuales que van acompañadas de fenotipos prácticamente normales: la 47XXX, la 47XXY o (síndrome de Klinefelter) y la 47XYY. El primer fenotipo es femenino y los otros dos serian masculino.

Otras alteraciones que se dan en los cromosomas sexuales son: 48XXXX, Y 48XXYY, etc.
Una de las trisomías más conocidas es Sindrome de Down en el par 21.

Las demás no son viables para el ser humano, ya que los niños que nacen vivos, suelen morir a los pocos años de vida,  como es en el caso de la trisomía del cromosoma 13 o Síndrome de Patau y la del 18.

Por otra parte, también pueden aparecer diversos síndromes causados por un alteración en la estructura de los cromosomas.

Alteraciones estructurales de los cromosomas

En algunas ocasiones, los cromosomas pierden o ganan material genético (ADN), lo que supone una modificación estructural del cromosoma.

Podemos hablar de deleción cuando se pierde un trozo del cromosoma y este desaparece del cariotipo (ejemplo, síndrome del maullido de gato) .

Pero si ese trozo no se pierde, sino que se une a otro cromosoma, estaríamos ante una traslocación.

En la medida en que no haya pérdida o ganancia de material genético, se considera las traslocaciones como reordenaciones genéticas equilibradas. Las más importantes son las recíprocas y las robertsonianas.

Una traslocacion recíproca: no es más que un intercambio de material genético.

La translocación robertsoniana: consiste en la unión por el centrómero de los brazos largos de dos cromosomas acrocéntricos con pérdida de los brazos cortos, así al fusionarse los dos cromosomas, en el cariotipo aparece tan solo como uno.

Un dato importante es que se ha comprobado que el síndrome de Down no presenta trisomía del par 21, sino que en términos de cromosomas son normales, ya que estos tienen 46. Parece ser por tanto que esto se produce  debido a este tipo de traslocacion robertsoniana 14-21.

Por otro lado, llamamos inversión si ese trozo de cromosoma permanece donde estaba pero orientado en sentido contrario.

Si el área que queda invertida contiene el centrómero, se dice que la inversión es pericéntrica. Si la inversión se sitúa fuera del centrómero se dice que la inversión es para céntrica.

Por último tendríamos la duplicación, que sucede cuando un trozo de ADN de un cromosoma, se copia o se replica dos veces.

Como podrás comprobar los síndromes cromosómicos pueden deberse tanto a factores hereditarios (anomalía cromosómica que es transmitida por uno de los padres a pesar de que éste no esté afectado) como por causas desconocidas, ya que al producirse de manera aleatoria no se puede identificar cuáles son los factores de riesgo, para poder prevenirlos.